失眠的药物治疗(一)
2016-05-13 16:20:10 来源: 作者: 【 】 浏览:1824

    尽管具有催眠作用的药物种类繁多,但其中大多数药物的主要用途并不是治疗失眠。目前临床治疗失眠的药物主要包括苯二氮卓类受体激动剂(benzodiazepine receptor agonists, BZRAs)、褪黑素受体激动剂和具有催眠效果的抗抑郁药物。抗组胺药物(如苯海拉明)、褪黑素以及缬草提取物虽然具有催眠作用,但是现有的临床研究证据有限,不宜作为失眠常规用药。酒精(乙醇)不能用干治疗失眠。 
    1. BZRAs:完成睡前洗脸或洗澡等工作,以防跌倒,睡前10分钟服用后坐10分钟再躺床上。分为传统的苯二氮卓类药物(benzodiazepine drugs, BZDs)和新型非苯二氮卓类药物(nonbenzodiazepine drugs, non-BZDs)。BZDs于20世纪60年代开始使用,可非选择性激动γ氨基丁酸受体A(GABAA)上不同的α亚基,具有镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。20世纪60年代开始,以唑吡坦(zolpidem)为代表的non-BZDs先后

应用于失眠的临床治疗。由于它们对GABAA上的α1亚基更具选择性,主要发挥催眠作用。(1) BZDs:种类较多,如艾司唑仑( estazolam) ,氟西泮( flurazepam )、夸西泮( quazepam )、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、氯氮卓( chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam )、劳拉西泮( lorazepam)、咪哒唑仑(midazolam),前5种药物获美国FDA批准用于失眠的治疗。需要注意,在国内三唑仑属一类精神药品管理,不推荐用于失眠的治疗,其他所列BZDs均纳入二类精神药品管理。这些BZDs可以缩短失眠者的睡眠潜伏期、增加总睡眠时间,不良反应包括日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等。老年患者应用时尤须注意药物的肌松作用和跌倒风险。使用中-短效BZDs治疗失眠时有可能引起反跳性失眠。持续使用BZDs后,在停药时可能会出现戒断症状。对于有物质滥用史的失眠患者需要考虑到潜在的药物滥用风险。BZDs禁用于妊娠或泌乳期的妇女、肝肾功能损害者、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者以及重度通气功能缺损者。(2) non-BZDs:包括唑吡坦、唑吡坦控释剂(zolpidem-CR)、佐匹克隆(zopiclone)、右佐匹克隆
(eszopiclone)和扎来普隆( zaleplon ),具有与BZDs类似的催眠疗效。由于non-BZDs半衰期短,次日残余效应被最大程度地降低,一般不产生日间困倦,产生药物依赖的风险较传统BZDs低,治疗失眠安全、有效,长期使用无显著药物不良反应,但有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹。部分BZBAs药物安全性评估见表1。

    2.褪黑素和褪黑素受体激动剂:褪黑素参与调节睡眠-觉醒周期,可以改善时差变化引起的症状、睡眠时相延迟综合征和昼夜节律失调性睡眠障碍,但由于临床应用尚无一致性结论,故不建议将褪黑素作为催眠药物来使用。褪黑素受体激动剂包括雷美尔通(ramelteon)、特斯美尔通(Ⅲ期临床中,tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatin)等。雷美尔通是目前临床使用的褪黑素受体MT1和MT2激动剂,可缩短睡眠潜伏期、提高睡眠效率、增加总睡眠时间,可用于治疗以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍。此外,雷美尔通对于合并睡眠呼吸障碍的失眠患者安全有效。由于没有药物依赖性,也不会产生戒断症状,故已获准长期治疗失眠。阿戈美拉汀既是褪黑素受体激动剂也是5-羟色胺受体拮抗剂,因此具有抗抑郁和催眠双重作用,能够改善抑郁障碍相关的失眠,缩短睡眠潜伏期,增加睡眠连续性。与BZDs药物不同,褪黑素受体激动剂可以作为不能耐受前述催眠药物患者以及已经发生药物依赖患者的替代治疗。 
    3.抗抑郁药物:部分抗抑郁药具有催眠镇静作用,在失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用较为有效。(1)三环类抗抑郁药物:阿米替林能够缩短睡眠潜伏期、减少睡眠中觉醒、增加睡眠时间、提高睡眠效率,但其同时减少慢波睡眠,不同程度减少REM睡眠,且不良反应多,如抗胆碱能作用引起的口干、心率加快、排尿困难等。因此,不作为失眠的首选药物。小剂量的多塞平(3-6mg/d)因有专一性抗组胺机制可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况,具有临床耐受性交好,无戒断效应的特点,近年来国外已作为失眠治疗的推荐药物之一。(2)选择性5-色胺再摄取抑制剂(SSRIs):虽无明确催眠作用,但可以通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状。部分SSRIs延长睡眠潜伏期,增加睡眠中的觉醒,减少睡眠时间和睡眠效率,减少慢波睡眠,可能增加周期性肢体运动和NREM睡眠期的眼活动。某些患者在服用时甚至可能加重其失眠症状,因此,一般建议SSRIs在白天服用。(3)5-羟色胺和去甲肾土腺素再摄取抑制(SNRIs):包括文拉法新和度洛西汀。因可治疗抑郁和焦虑状态而改善失眠。不足之处几乎与SSRIs相同。(4)其他抗抑郁药物:小剂量米氮平(15-30mg/d)能缓解失眠症状;小剂量曲唑酮(25-100mg/d)具有镇静效果,可以用于治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹。(5)抗抑郁药物与BZRAs联合应用:慢性失眠常与抑郁症状同时存在,在应用抗抑郁药物治疗的开始阶段,同时联合使用短效BZRAs有益于尽快改善失眠症状,提高患者依从性。例如,唑吡坦和部分SSRIs(帕罗西汀等)联用可以快速缓解失眠症状,提高生活质量,同时协同改善抑郁和焦虑症状。 
常用失眠治疗药物的用法用量和主要适应证参见表2。

4.药物治疗的具体建议:药物治疗的关键在于把握获益与风险的平衡。在选择干预药物时需要考虑症状的针对性、既往用药反应、患者一般状况、当前用药的相互作用、药物不良反应以及现患者其他疾病。在遵循治疗原则的同时还需兼顾个体化原则。(1)给药方式:BZRAs一般在夜间睡前给药,每晚服用l次,称之为药物连续治疗。对于慢性失眠患者,从安全角度和服药的依从性方面考虑,提倡non-BZDs药物间歇治疗,即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药。间歇治疗具体间隔的频次尚无定论,推荐间歇给药的频率为每周3-5次。至于具体哪一晚给药更合适?基于吡唑坦的临床试验结果认为,应由患者根据睡眠需求“按需”服用(Ⅱ级推荐)。“按需”的具体决策可参考如下标准:①预期入睡困难时:于上床睡眠前5-10min服用;②根据夜间睡眠的需求:于上床后30 min仍不能入睡时服用;③夜间醒来无法再次入睡,且距预期起床时间大于5h,可以服用(仅适合使用短半衰期药物);④根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时),于睡前服用。具

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